Burke viene operato d'urgenza da Webber, Derek e la Bailey. Izzie apprende da Cristina che Burke non potrà occuparsi di Denny e va in panico. Meredith, George e Cristina cercando di mantenere la calma e continuare a mantenere in vita il cuore di Denny. In un momento di lucidità, Denny chiede ad Izzie di sposarlo. La nipote di Webber viene ricoverata in seguito ad un malore mentre era al ballo scolastico: il cancro alle ovarie è tornato. Derek è preoccupato per la mano di Burke che sembra essere danneggiata irrimediabilmente. Meredith avvisa Alex, che si trova al Mercy West dove aveva accompagnato Burke, che quest'ultimo è stato colpito da un proiettile. Addison cerca ancora di parlare con Derek ma senza successo. Webber manda via gli amici della nipote e ciò scatena l'ira di Adele, la moglie, che lo minaccia di lasciarlo se non darà priorità alla sua famiglia almeno per una volta. Durante il litigio, la donna gli confessa di aver sempre saputo della sua storia con Ellis Grey. La Bailey si accorge che tutti i suoi specializzandi sono spariti e alla fine li trova da Denny. Quando scopre cos'è successo va su tutte le furie e li manda via e chiede a Richard, senza svelare i dettagli, come deve agire. Callie incontra George e lo tratta male. Cristina non riesce a dare sostegno a Burke. Il cuore viene assegnato a Denny e sarà la Dr.ssa Hanh ad eseguire il trapianto. Meredith e George parlano dopo un sacco di tempo: lui le chiede scusa per averla trattata male e ammette di aver sempre saputo che lei non provava niente per lui.
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