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Per Michael, Lincoln, Sucre, C-Note, Abruzzi, T-Bag, Westmoreland, Tweener e Manche è finalmente arrivato il momento di fuggire da Fox River. Michael lega Pope e gli fa dare l'ordine di trasferire Lincoln nell'infermeria e di interrompere le ricerche di Bellick. La Vicepresidente Reynolds vede perdere la propria autorità nella "Compagnia", la quale preferisce inoltre eliminare la donna. Il gruppo percorre il percorso realizzato con tanta fatica, riuscendo anche a bloccare Bellick proprio nel momento in cui, liberatosi, stava per chiedere aiuto. Sara decide di aiutare Michael lasciando aperta la porta dell'infermeria ed è proprio qui che gli evasori vengono raggiunti da Haywire che si unisce a loro nella fuga, minacciandoli di chiamare le guardie. Nick rivela a Veronica di comportarsi in quel modo solo per salvare il padre, ma all'ultimo momento decide di lasciar andare la donna a Blackfoot, nel Montana, per trovare finalmente la verità sul caso Steadman; Di ritorno nella sua abitazione per scappare, l'uomo ed il padre vengono però eliminati dal sicario di Abruzzi. La segretaria di Pope si accorge della sua prolungata assenza e chiede aiuto alle guardie, rinvenendo il direttore nell'armadio; Viene immediatamente dato l'allarme proprio nel momento in cui Michael raggiunge il muro esterno. Gli unici a non riuscire a scappare sono Westmoreland, la cui ferita si è aggravata pericolosamente impedendogli di muoversi, e Manche, che per colpa del suo peso fa sganciare il cavo dell'elettricità utilizzato per la fuga venendo immobilizzato dagli agenti del carcere.

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S01E22 - Flight