La serie segue gli investigatori della Major Case Squad del Dipartimento di Polizia di New York, un'unità specializzata nei crimini più gravi e complessi. Al centro delle indagini ci sono soprattutto il detective Robert Goren, brillante e intuitivo, e la collega Alexandra Eames. A differenza delle altre serie del franchise, Criminal Intent mostra spesso anche il punto di vista dei criminali e si concentra sugli aspetti psicologici che spingono gli autori dei reati ad agire, mentre gli investigatori cercano di comprenderne motivazioni e debolezze per arrivare alla verità.