Sherlock Holmes è fuori dalla sua zona di comfort, misteriosamente incapace di indagare su un caso sinistro senza rischiare la vita dei suoi amici più cari. Entra in scena la giovane americana Amelia. Dopo il misterioso omicidio di sua madre, scopre che il padre scomparso potrebbe essere il leggendario detective. Nonostante i background e gli atteggiamenti molto diversi, la coppia deve lavorare insieme per risolvere una cospirazione globale, risolvere l'omicidio di sua madre e scoprire con certezza se è davvero la figlia di Sherlock.