A temporada 13 começa exatamente onde a anterior terminou, com Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) em luto depois da perda de sua mãe, o adeus de Crowley (Mark Sheppard) e a triste morte de Castiel (Misha Collins). O nascimento de Jack (Alexander Calvert) deixa os irmãos Winchester com opiniões diferentes de como lidar com um Nephilim. Após ser levada pela fenda, Mary (Samantha Smith) deve aprender a sobreviver ao Lucifer (Mark Pellegrino) e ao mundo apocalíptico.