Halo: Nightfall introduz um novo personagem fundamental, Jameson Locke, um lendário caçador de homens e agente do Escritório de Inteligência Naval (ONI), o mais poderoso e secreto ramo militar da Terra. Quando ele e sua equipe são pegos em um terrível ataque biológico, eles desvendam uma trama que os atrai para um antigo artefato infernal, onde eles serão forçados a lutar pela sua sobrevivência, questionar tudo e, finalmente, escolher entre suas lealdades e suas vidas .
Tendo lugar entre os eventos de Halo 4 e Halo 5: Guardiões, Halo: Nightfall é a história de origem Locke, que vai dar uma visão sobre o personagem que ele se torna em Halo 5.