Mentre Meredith sta parlando con un perfetto sconosciuto in accettazione, piomba inatteso Derek che "mette al tappeto" l'aitante giovanotto. Motivazione: l'attraente uomo non è altri che Mark Sloan, suo ex-migliore amico ed ex-amante della moglie. Burke scopre che Cristina continua a tenere il suo vecchio appartamento. Mentre Mark cerca di convincere Addison a tornare con lui, Izzie e George si occupano di una donna che "soffre" di orgasmi spontanei; Derek si occupa di un ragazzo affetto da tumore osseo e Meredith di un uomo con un cancro che probabilmente non gli darà scampo. Meredith intanto si interroga sul perché suo padre abbia abbandonato lei e la madre e George trova il coraggio di dichiararsi a Meredith, ottenendo come risultato una reazione davvero inaspettata.
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