Nel primo episodio pilota viene presentato il Dottor House (specializzato in nefrologia ed infettivologia), un brillante medico ed il suo team di specialisti: Cameron (immunologa), Foreman (neurologo), Chase (rianimazione, terapia intensiva,anestesia).
Una maestra di asilo 29enne arriva al lavoro contenta e felice (aveva passato la notte con il suo ragazzo) ma, ad un certo punto, qualcosa s'inceppa: inizia a balbettare (disturbo afasico legato ai centri del linguaggio) e riesce soltanto a scrivere Call the Nurse (chiamate l'infermiera) prima di piombare a terra in preda ad una crisi convulsiva.
Una volta in ospedale Wilson (oncologo amico di House) convince l'amico diagnosta a trovare una soluzione per il caso, che lui liquida con il tumore cerebrale; i tre marcatori più frequenti però sono puliti.
House incuriosito prende in consegna il caso e ordina una risonanza magnetica per fotografare la paziente.
Cuddy, direttrice sanitaria, insegue House impendendogli all'inizio la risonanza per la paziente, onde obbligarlo ad assolvere le sue ore in clinica (che lui sfugge come la peste in quanto noiose); House, scocciato, accetta e si trova davanti due casi curiosi.
Il primo un uomo di carnagione color arancione: eccesso di carote e integratori vitaminici, oltre ad un tradimento della moglie (in quanto non si è accorta che il coniuge ha cambiato colore).
Secondo caso un uomo che ripete a memoria un sintomo letto su Internet: House capisce che è un ipocondriaco e lo liquida con un flacone di placebo (pillole zuccherate senza alcun principio attivo dentro).
La giovane ragazza nel frattempo ha un attacco claustrofobico che impedisce la conclusione dell'esame, obbligando Chase e Cameron a tirarla fuori dalla macchina per una trachetomia d'urgenza, in quanto non respirava più.
House decide di curare l'infiammazione con steroidi e ciò sembra funzionare, visto che riprende a mangiare di gran lena: ma in seguito la ragazza perde la vista e ha un altro attacco davanti