Juan Borgia torna a Roma dalla Spagna, recando vari doni per la sua famiglia dal Nuovo Mondo, tra cui una pantera per Lucrezia e dei sigari per il padre. Quest'ultimo rivela a Juan durante una chiacchierata privata il suo prossimo compito: il comando dell'assedio di Forlì. Juan si sente tuttavia debole, e una visita gli rivela di aver contratto la sifilide. Egli però non si lascia scoraggiare, guida l'assedio e scopre dei cannoni conservati a Forlì. Mentre il figlio di Caterina discute i piani con la madre, Juan lo cattura e lo tortura in presenza della donna. Ludovico Sforza marcia a Forlì in aiuto di Caterina e sbaraglia l'esercito pontificio. Il figlio di Caterina riesce a scampare all'esecuzione e Juan è costretto alla fuga. A Firenze Cesare si accorge che Savonarola continua le sue predicazioni, questa volta contro il falò delle vanità. Durante tutto questo, un uomo di nome Calvino si propone come pretendente di Lucrezia.