Het spoor van een mysterieuze organisatie genaamd het "leger van de 12 Monkeys" leidt Cole tot een psychiatrische instelling in 2015, waar een patiënt de sleutel vormt tot de pestepidemie die de wereld vernietigt. ondanks waarschuwingen dat zijn betrokkenheid de loop van de geschiedenis kan verstoren, riskeerd Dr. Railly haar leven om hem te helpen