De serie speelt zich af in New Gotham City, enkele jaren nadat Batman is verdwenen. Zijn strijd tegen de Gothamse onderwereld is overgenomen door Barbara Gordon, Huntress en Helena, die samen bekendstaan als de Birds of Prey. De twee worden geholpen door Dinah, Alfred Pennyworth, en detective Jesse Reese. Centraal in de serie staat het concept van meta-mensen, geboren met speciale krachten. Geen twee meta-mensen hebben dezelfde gave, en er bestaat een grote subcultuur binnen de meta-samenleving. In deze wereld raakt detective Reese betrokken bij de Birds of Prey om meta-criminelen te verslaan die de politie niet aan kan. De Birds of Prey worden - buiten hun medeweten - tegengewerkt door het meesterbrein Dr. Quinzel.