Minęło pięć lat od zakończenia wydarzeń z serii Ben 10.
Teraz 15-letni Ben Tennyson (Alexis Tomassian) w końcu wycofał Omnitrix i powrócił do normalnego życia, w większości zapominając o istnieniu swoich dawnych mocy. Ale pewnego dnia jego dziadek Max tajemniczo znika podczas badania nowych kosmitów, którzy przybyli na Ziemię, DNAlians. Martwiąc się o niego, Ben postanawia ponownie założyć Omnitrix, który po ponownej kalibracji daje mu dostęp do nowego arsenału potężnych kosmitów.
Wkrótce odkrywa, że nowa rasa obcych, którą badał Max, Najwyżsi Dowódcy, organizują masową inwazję, aby zniszczyć gatunek ludzki (a tym samym wszystkie inne rasy w galaktyce). Ben zostaje zmuszony do utworzenia zespołu ze swoją kuzynką Gwen i dawnym wrogiem Kevinem, aby stawić czoła tej bezprecedensowej inwazji.
Wrogowie, z którymi spotyka się Ben10, to DNAlianie, HighBreeds i Vilgax.