Michael Scofield dokonuje napadu rabunkowego. Wydaje się zachwycony tym, że zostaje złapany i trafia do więzienia. Wchodzi do Fox River, więzienia cieszącego się złą sławą. Tam spotyka swojego brata, Lincolna Burrowsa, który przebywa w celi śmierci za rzekome zabójstwo wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych. Lincoln jest zaskoczony, że wpadł na swojego brata. Michael jednak miał to wszystko zaplanowane. Chce razem z nim uciec z więzienia. Ten mały geniusz ma wytatuowany układ więzienia na całym ciele, wraz z wieloma informacjami, które pomogą mu zrealizować swój plan. Michael następnie zaczyna zaprzyjaźniać się z kilkoma więźniami, którzy mają mu pomóc w ucieczce. Są wśród nich Sucre i Abruzzi, jeden z nich rozpaczliwie szuka swojej przyszłej żony, a drugi chciałby przejąć rodzinę mafijną. Każdy z nich chce się zaangażować w zamian za dobrą wolę.
Michael zostanie spowolniony przez Bellicka, szefa strażników więziennych, przez T-Baga, bardzo niebezpiecznego i szanowanego więźnia.
Michael zakochuje się w więziennej lekarce, Sarze Tancredi.
Adwokat Veronica Donovan jest przyjaciółką z dzieciństwa obu braci i postanawia przejąć sprawę Lincolna. Nie podoba się to Kellermanowi, tajnemu agentowi, który chce zwolnić Donovana.
Ucieczka to dopiero początek perypetii braci.