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Detenido por el robo de un banco, Michael Scofield, ingeniero civil, es condenado a cinco años de prisión. Ante el asombro y la incomprensión de su amiga la abogada Verónica, Michael se niega a defenderse para aligerar su condena; sólo pide al juez encargado de su juicio ser encarcelado cerca de su casa y obtiene el derecho a ser enviado a Fox River, una prisión estatal de nivel 1. Conoce a Brad Bellick, el capitán de seguridad que es todo menos amable. Su compañero de celda es Sucre, un joven puertorriqueño que quiere encontrar a su prometida lo antes posible.

Mientras está allí, Michael intenta ponerse en contacto con un tal Lincoln Burrows, que no es otro que su hermano. Condenado a muerte por haber asesinado al hermano del vicepresidente, Lincoln alega su inocencia a pesar de las pruebas acumuladas en su contra. Michael necesita acercarse a su hermano y va a ver a Abruzzi, responsable del barrio donde se encuentra Lincoln. Utilizando su influencia, Michael consigue ganarse a Abruzzi.

Convencido de que su hermano no es culpable, Michael pide a Verónica que averigüe quién está detrás del caso y le cuenta a su hermano que tiene un plan para escapar...
Fingiendo ser diabético, Michael acude a menudo a la enfermería, donde conoce a Sara Tancredi, la única doctora. Ella parece estar preocupada por el joven y la confianza empieza a crecer. Michael también influirá en el director de la prisión, Henry Pope.

Mientras el obispo McMorrow intenta retrasar la sentencia de muerte de Lincoln, recibe la visita del Servicio Secreto. Paul Kellerman y Daniel Hale son dos agentes con métodos brutales y sospechosos. McMorrow es abatido y Verónica empieza a sospechar que Burrows puede ser inculpado.

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