La familia Griffin está formada por Peter, un obrero barrigón, su mujer Lois, ama de casa y profesora de piano, y tres hijos: Meg, una hija adolescente un poco maltratada por todos los que la rodean, incluida su familia; Chris, un hijo adolescente con sobrepeso y mentalmente inestable; y Stewie, el bebé malvado que habla como un adulto. Tienen un perro, Brian, que camina a dos patas, bebe martinis y suele filosofar.
Su vida cotidiana se ve salpicada por las visitas de sus vecinos, como el obsesionado aviador Glenn Quagmire, el cartero Cleveland Brown y su esposa Loretta, el policía parapléjico Joe Swanson, su esposa Bonnie y su hija Susie, el neurótico farmacéutico Mort Goldman, su esposa Muriel y su hijo Neil.
Pequeños percances, malentendidos, conquista del mundo, nada les detiene y nada les sorprende.